Хотя генетический код человека и шимпанзе, являющихся нашими ближайшими эволюционными родственниками, совпадает почти на 99%, разница в заболеваемости раком между этими видами разительна. Люди сталкиваются с онкологическими болезнями значительно чаще, и ученые уверены: причина кроется в тонких, фундаментальных отличиях, которые появились в ходе развития Homo sapiens. Поиск этих ключевых изменений способен раскрыть новые горизонты в понимании механизмов рака и дать старт современным стратегиям лечения.
Иммунотерапия: революция в подходе к лечению рака
В последние десятилетия одна из самых прогрессивных направлений противоопухолевой терапии — иммунотерапия — совершает настоящий прорыв. Эта стратегия задействует возможности собственной иммунной системы больного, чтобы целенаправленно атаковать и уничтожать злокачественные клетки. Особенно обнадеживающие результаты показывают такие методы, как терапия CAR-T клетками, которая основана на модификации Т-лимфоцитов с целью максимально эффективного поиска и ликвидации раковых клеток, особенно при заболеваниях крови.
Однако терапия солидных, то есть плотных, опухолей остается сложной задачей. Злокачественные образования, такие как рак молочной железы, легких или кишечника, искусно создают вокруг себя "щит" — зону микроокружения, которая препятствует проникновению и действию иммунных клеток. Разгадка природы этой преграды становится главной целью ученых во всем мире, ведь именно она способна обеспечить настоящий успех иммунотерапии при наиболее распространенных видах рака.
Fas-лиганд: ключ к иммунному ответу против опухолей
В центре иммунного давления на опухолевые клетки находится особый белок — Fas-лиганд (FasL). Именно он размещается на поверхности активных Т-киллеров, главных бойцов среди лимфоцитов. При обнаружении "врага", то есть раковой клетки, Fas-лиганд связывается с рецепторами Fas на ее мембране, давая сигнал на запуск программированной клеточной гибели — апоптоза. Этот процесс лишает патологические клетки возможности дальнейшего деления, играя роль иммунного "оружия возмездия".
Однако в случае человека, как оказалось, этот механизм не срабатывает с той эффективностью, которой можно было бы ожидать. Почему же у приматов иммунная защита столь действенна, а у Homo sapiens иногда дает сбой?
Мутация в Fas-лиганде: фатальная разница в одной аминокислоте
Сравнительный анализ построения Fas-лиганда у разных видов приматов обнаружил удивительный факт. Оказалось, что у человека в критической 153-й позиции этой аминокислотной цепочки расположен серин, а у шимпанзе, макак и других обезьян — пролин. Это, казалось бы, незначительное изменение убедительно продемонстрировало свою важность: серин в человеческой структуре делает Fas-лиганд уязвимым для воздействия фермента плазмина, тогда как пролин защищает белок от разрушения.
Плазмин активно вырабатывается многими агрессивными опухолями и помогает им не только разрушать окружающие ткани, но и способствовать распространению метастазов. При соприкосновении с человеческим Fas-лигандом плазмин расщепляет его, обезвреживая иммунную защиту. У приматов такой угрозы не возникает: пролин в нужном месте стабилизирует молекулу.
Эксперименты подтверждают: плазмин инактивирует человеческий Fas-лиганд
Чтобы окончательно установить причинно-следственную связь, исследователи создали лабораторные образцы белка: человеческий вариант Fas-лиганда и варианты, характерные для макак-резусов. Им удалось произвести и гибридные белки — в одном человеческий Fas-лиганд был дополнен обезьяньим пролином, в другом обезьяний — человеческим серином. Проведенные испытания показали: как только в молекуле появляется серин, плазмин легко разрушает белок; если же в цепочке есть пролин, защита остается неуязвимой.
Стало очевидно: именно это микроскопическое отличие объясняет большую восприимчивость человека к развитию злокачественных опухолей по сравнению с другими приматами.
Новые пути в иммунотерапии: защита Fas-лиганда от плазмина
Открытие не только объясняет различия в заболеваемости между людьми и шимпанзе, но и указывает на перспективные способы повышения эффективности противораковой терапии. Исследователи попробовали нейтрализовать действие плазмина двумя методами. Во-первых, они применили апротинин — препарат, ингибирующий плазмин. Во-вторых, использовали специально отобранные антитела, которые блокировали чувствительный участок Fas-лиганда, делая его недоступным для ферментативного разреза.
Результаты оказались поразительными: в экспериментальных условиях человеческий Fas-лиганд, защищенный одним из способов, восстанавливал способность запускать гибель опухолевых клеток даже при высоком уровне плазмина. Исследовательская группа уверена, что дальнейшее сочетание методов иммунотерапии с ингибиторами плазмина способно заметно улучшить результаты лечения солидных опухолей у людей.
Эволюционные плюсы и минусы: почему мутация сохранилась?
Эта работа не только открывает новые горизонты для медицины, но и заставляет задуматься о ценности эволюционных изменений. Почему же появилась и закрепилась у человека эта "невыгодная" на первый взгляд замена? Существует интересная теория: снижение активности Fas-лиганда в определенный момент эволюции могло способствовать росту и развитию головного мозга, ведь белок принимает участие не только в иммунитете взрослых, но и в "отборе" нервных клеток-предшественников еще на ранних этапах развития эмбриона.
Если некоторая гибкость в обеспечении апоптоза позволила большему количеству нейронов выживать и формировать сложную кору больших полушарий, то человечество приобрело интеллектуальные преимущества. Получается, наше уникальное мышление и сложные когнитивные функции — результат своеобразной платы за повышенный риск рака.
Это иллюстрирует известную эволюционную концепцию антагонистической плейотропии: один ген может благоприятно влиять на одни свойства организма и одновременно вести к негативным последствиям в других аспектах. В данном случае, развитие интеллекта и рост продолжительности жизни сопровождались уязвимостью к опухолевым заболеваниям.
Сегодня сделанные открытия внушают оптимизм: понимание генетических и молекулярных механизмов действия Fas-лиганда и плазмина дает шанс кардинально усилить собственные резервы иммунитета и повысить эффективность современных методов борьбы с раком. Перспектива будущих исследований выглядит крайне вдохновляющей и уже открывает перед человечеством новые пути к здоровью долгой и насыщенной жизни.
Источник: naked-science.ru
